Early diaphragm pacing in patients with amyotrophic lateral sclerosis (RespiStimALS): a randomised controlled triple-blind trial(2016)

  • 2016.01.01 Friday
  • 09:00

Gonzalez-Bermejo J, Morélot-Panzini C, Tanguy ML, Meininger V, Pradat PF, Lenglet T, Bruneteau G, Forestier NL, Couratier P, Guy N, Desnuelle C, Prigent H, Perrin C, Attali V, Fargeot C, Nierat MC, Royer C, Ménégaux F, Salachas F, Similowski T. Early diaphragm pacing in patients with amyotrophic lateral sclerosis (RespiStimALS): a randomised controlled triple-blind trial. Lancet Neurol. 2016 Nov;15(12):1217-1227. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30233-2. Epub 2016 Oct 11. Erratum in: Lancet Neurol. 2016 Dec;15(13):1301. PMID: 27751553.

(フランス)

 

Background: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder associated with respiratory muscle weakness and respiratory failure. Non-invasive ventilation alleviates respiratory symptoms and prolongs life, but is a palliative intervention. Slowing the deterioration of diaphragm function before respiratory failure would be desirable. We aimed to assess whether early diaphragm pacing could slow down diaphragm deterioration and would therefore delay the need for non-invasive ventilation.

Methods: We did a multicentre, randomised, controlled, triple-blind trial in patients with probable or definite ALS in 12 ALS centres in France. The main inclusion criterion was moderate respiratory involvement (forced vital capacity 60-80% predicted). Other key eligibility criteria were age older than 18 years and bilateral responses of the diaphragm to diagnostic phrenic stimulation. All patients were operated laparoscopically and received phrenic stimulators. Clinicians randomly assigned patients (1:1) to receive either active or sham stimulation with a central web-based randomisation system (computer-generated list). Investigators, patients, and an external outcome allocation committee were masked to treatment. The primary outcome was non-invasive ventilation-free survival, analysed in the intention-to-treat population. Safety outcomes were also assessed in the intention-to-treat population. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01583088.

Findings: Between Sept 27, 2012, and July 8, 2015, 74 participants were randomly assigned to receive either active (n=37) or sham (n=37) stimulation. On July 16, 2015, an unplanned masked analysis was done after another trial showed excess mortality with diaphragm pacing in patients with hypoventilation (DiPALS, ISRCTN 53817913). In view of this finding, we analysed mortality in our study and found excess mortality (death from any cause) in our active stimulation group. We therefore terminated the study on July, 16, 2015. Median non-invasive ventilation-free survival was 6·0 months (95% CI 3·6-8·7) in the active stimulation group versus 8·8 months (4·2-not reached) in the control (sham stimulation) group (hazard ratio 1·96 [95% CI 1·08-3·56], p=0·02). Serious adverse events (mainly capnothorax or pneumothorax, acute respiratory failure, venous thromboembolism, and gastrostomy) were frequent (24 [65%] patients in the active stimulation group vs 22 [59%] patients in the control group). No treatment-related death was reported.

Interpretation: Early diaphragm pacing in patients with ALS and incipient respiratory involvement did not delay non-invasive ventilation and was associated with decreased survival. Diaphragm pacing is not indicated at the early stage of the ALS-related respiratory involvement.

Funding: Hospital Program for Clinical Research, French Ministry of Health; French Patients' Association for ALS Research (Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique); and Thierry de Latran Foundation.

 

背景。筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、呼吸筋力低下と呼吸不全を伴う神経変性疾患である。非侵襲的人工呼吸は呼吸器症状を緩和し、寿命を延ばすが、緩和的介入である。呼吸不全になる前に横隔膜機能の低下を遅らせることが望ましい。我々は、早期に横隔膜ペーシングを行うことで横隔膜の機能低下を遅らせることができ、その結果、非侵襲的人工呼吸の必要性を遅らせることができるかどうかを評価することを目的とした。

方法。フランスの12のALSセンターで、ALSの可能性が高い、または確定的なALS患者を対象に、多施設、無作為化、対照、三重盲検試験を行った。主な包含基準は、中等度の呼吸器病変(予測される努力性肺活量が60〜80%)であった。その他の主要な適格基準は、年齢が18歳以上であること、診断的横隔膜刺激に対する横隔膜の両側反応があることであった。すべての患者は腹腔鏡下で手術を受け、横隔膜刺激を受けた。臨床家は中央のウェブベースの無作為化システム(コンピュータで作成されたリスト)を用いて、患者を無作為(1対1)にアクティブ刺激と偽刺激のどちらかに割り付けた。研究者、患者、外部のアウトカム割り付け委員会は治療に対してマスクされていた。主要アウトカムは非侵襲的人工呼吸無呼吸生存期間であり、意図的治療群で分析された。安全性のアウトカムも意図的治療群で評価された。この試験はClinicalTrials.gov、番号NCT01583088に登録されている。

所見。2012年9月27日から2015年7月8日までの間に、74人の参加者が、積極的刺激(n=37)または偽刺激(n=37)のいずれかを受けるように無作為に割り付けられた。2015年7月16日、別の試験で低換気患者における横隔膜ペーシングによる過剰死亡率が示された後、計画外のマスキング解析が行われた(DiPALS、ISRCTN 53817913)。この所見を考慮して、我々の研究で死亡率を分析したところ、アクティブ刺激群では過剰な死亡率(あらゆる原因による死亡)が認められた。そのため、2015年7月16日に研究を終了した。非侵襲的換気なし生存期間中央値は、積極的刺激群では6〜0ヵ月(95%CI 3-6-8-7)であったのに対し、対照群(偽刺激群)では8〜8ヵ月(4-2-未到達)であった(ハザード比1-96[95%CI 1-08-3-56]、p=0〜02)。重篤な有害事象(主に僧帽弁胸または気胸、急性呼吸不全、静脈血栓塞栓症、胃瘻)が頻発した(活性刺激群24例[65%]対対照群22例[59%])。治療関連死は報告されなかった。

解釈。ALSおよび初期の呼吸器病変を有する患者における早期の横隔膜ペーシングは、非侵襲的人工呼吸を遅らせることはなく、生存率の低下と関連していた。ALSに関連した呼吸器病変の初期段階では、横隔膜ペーシングは適応外である。

資金提供。フランス保健省臨床研究病院プログラム、フランスALS研究患者協会(Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique)、およびThierry de Latran財団。

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