抄読会の資料(2020年11月13日)

  • 2020.10.31 Saturday
  • 09:00

NIV in amyotrophic lateral sclerosis: The 'when' and 'how' of the matter  

 

Excess salivation can be a specific cause of failure of NIV in ALS. Various drugs can be used (atropine, scopolamine and belladonna tincture), but salivary gland radiotherapy has been shown to be very effective and should be proposed to these patients,(71) even in patients already treated by NIV.(72)  Botulinum toxin injection into the salivary glands is difficult to perform and only has a temporary effect.

過剰な唾液分泌はALSにおけるNIVの失敗の特異的な原因となりえます。様々な薬剤(アトロピン、スコポラミン、ベラドンナチンキ)が使用できますが、唾液腺放射線治療は非常に有効であることが示されており、既にNIVで治療されている患者さんでも、これらの患者さんには提案すべきです(71,72)。唾液腺へのボツリヌストキシン注射は実施が難しく、一時的な効果しか期待できません。

(解説)
前回(10月13日)に提示したReviewとは異なり、唾液腺へのボツリヌストキシン注射よりも放射線照射を推奨しています。
しかしALSの流涎に対する治療は、抗コリン剤、ボツリヌストキシン注射、放射線照射の3種類が提示されていることに変わりはありません。

【研究の概要】

IncobotulinumtoxinA(ゼオマイン🄬)のALSの流涎への有効性の評価。

対象は涎重症尺度(DSS) 4点以上、涎頻度尺度(DFS) 3点以上、唾液分泌量が5分間で2g以上(576g/日)、抗コリン剤での治療が不十分であるか副作用のために使用できなかったALS患者。

除外基準は先行するボツリヌストキシン注射、抗コリン剤の併用、ボツリヌストキシンへのアレルギー等であった。

 

【薬剤の投与方法】

各耳下腺に50単位、各顎下腺に25単位を投与。3カ月ごとに投与。

 

【評価方法】

‖単佞慮詐の評価はコットンロールテスト。

⊆膣囘評価は、DSS、DFSを使用。

評価はボツリヌストキシン投与日、4週間後、8週間後、12週間後に行われている。

試験の30分前から飲食しないこと。

 

【対象者の概要】

15人のALS患者(男性8人、女性6人、年齢55.4±16.3歳)が対象。

6人は嚥下障害のため胃瘻造設、7人は軽度の嚥下障害、2人は嚥下障害は認めなかった。

発症からの期間は19.3±5.9ヵ月、ALSFRS-R 24.2±9.1であった。

 

【結果】

‖単嬶未4週間後、8時間後は減少していたが、12週後では減少はなかった(図1)。

 

-1:DFSでは4週間後、8時間後は頻度が減少していたが、12週後では頻度の減少はなかった(図2)。

 

-1:DSSでは4週間後、8時間後、12週後で減少していた(図3)。

 

【有害事象】

唾液の粘度上昇が少数例で認められた。嚥下パターンの増悪は認めなかった。

 

【考察】

IncobotulinumtoxinAはALSの流涎には有効であった。

唾液の粘度上昇は既存の報告と同様に認められている。
D稷冦未離椒張螢魅好肇シン投与では、球症状の増悪を認めていない。
【結論】
ALSの流涎に対して、IncobotulinumtoxinAは有効で、安全性は高い。


【解説】

近年、ALSの流涎に対してボツリヌストキシンが有効であったことを示す論文は多い。

しかし、実際はあまり使用されていない(12月の抄読会で提示)。
効果の持続期間に限界があり治療を繰り返す必要があること、高価であることが理由と考えられている。

抄読会の資料(2020年10月9日)

  • 2020.10.09 Friday
  • 16:00
次回は2020年11月13日(金) 16時30分からです。

Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis (Review)

下線部分は、藤田が追加しています。

 

口腔内分泌管理の方法として、

々灰灰螢鷓

唾液腺へのボツリヌストキシン注射

B単嫣への放射線療法

またこの論文では取り上げられていないが、流涎の対処法には唾液腺への外科的アプローチ(導管の結紮等)もあります。

上記は唾液分泌を抑制するための方法です。論文での報告はありませんが、低圧持続吸引器等を用いたり、ポジショニングで口腔内の唾液を出す(いわゆる涎)方法で分泌された唾液を除去する方法も有効と考えられる対処法です。ただ除去する唾液量が多ければ脱水の原因にもなりますので除去される唾液量の確認が必要です。

 

論文によって推奨している順序は異なっています。比較試験の有無は不明(探せていない可能性はあります)。

この論文では、低侵襲なものとして抗コリン剤から開始することを勧めています。

抗コリン剤としてはスコポラミン(経口または経皮吸収型パッチ)、アトロピン、グリコピロリン酸塩などが示されている。アミトリプチリンの記載もありますが、これは三環系抗うつ剤です。抗コリン作用があり、唾液を減少させます。

何かしらの抗コリン剤の効果が低い時は他の抗コリン剤の追加は副作用のリスクを増大させるだけなので、他の抗コリン作用薬へ変更した方が良いとしています。

スコポラミン(抗コリン剤)が無効な場合は、アミトリプチリン(三環系抗うつ剤)への変更なども考慮します。

抗コリン剤で多く認められる副作用は、錯乱、眠気、および尿閉です。
特にアルツハイマー型認知症を併発している場合には、認知機能低下のリスクが高いです。

 

抗コリン剤の効果が乏しい、もしくは副作用のために使用継続が困難な場合には、唾液腺(顎下腺 and/or 耳下腺)へのボツリヌストキシン注射が選択肢になります。

患者によって効果に差があり、今のところ投与量・投与間隔に関するデータが乏しい状況です。ただ球麻痺が増悪する懸念があります。

 

他の治療法で効果が不十分な場合には唾液腺への放射線照射が選択肢になりますが、照射量等のデータは今のところありません。

 

Drooling Reduction Intervention randomised trial (DRI): comparing the efficacy and acceptability of hyoscine patches and glycopyrronium liquid on drooling in children with neurodisability (Randomized Controlled Trial)

 

【研究の概要】

イギリスで行われた小児を対象とした抗コリン剤であるスコポラミンパッチ(ヒヨスチンパッチ)とグリコピロニウム液内服の多施設、プロスペクティブ、単盲検化、ランダマイズ化比較試験。intention to treat analysis(ITT 解析)。

スコポラミンパッチ(ヒヨスチンパッチ)、グリコピロニウム液ともに日本国内では発売されていない。スコポラミンは日本ではハイスコ(注射薬)、グリコピロニウムはシーブリ(吸入薬)として発売されている。

 

【薬剤の投与方法】

最初の4週間は各薬剤の増量期間。

スコポラミンパッチは0.25/3日から0.25/3日ずつ1週間ごとに漸増し、4週目には1.0/3日。

グリコピロニウムは40μg/kg/回×3/日から20μg/kg/回ずつ1週間ごとに漸増し、4週目には100μg/kg/回×3/日。1回あたり2咾鮑蚤舂未箸靴討い(体重20kg以上は2/回)

最初の5週目から12週目までは各薬剤の使用量は維持。

重大な副作用があった場合、投与量の減量もしくは中止。

 

【評価方法】

ー舁廛▲Ε肇ム

薬剤投与開始から4週後のDrooling Impact Scale(DIS)。

副次的アウトカム

開始前と4週後、12週後のDIS、Drooling Severity and Frequency Scale (DSFS)のスコアの変化。

4週後、12週後のTreatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM)の群間差。

 

【結果】

流涎のある90人(男児55人、女児35人)が参加。

スコポラミンパッチ49人(DIS 57.9)、グリコピロニウム内服41人(DIS 52.1)に無作為割付。開始前のDISに群間差はない。

スコポラミンパッチ47人(2人脱落)、グリコピロニウム内服38人(3人脱落)が、薬剤使用開始。

スコポラミンパッチ41人(41/47)、グリコピロニウム内服29人(29/38)が、主要アウトカム評価。(26-35日目に評価を確認できなかったケースは除外)

スコポラミンパッチ26人(21+2人脱落)、グリコピロニウム内服31人(7+3人脱落)が、12週後まで薬剤使用を継続。

 

【主要アウトカム】

4週後のDIS:スコポラミンパッチ(41人) 32.1(±19.4)、グリコピロニウム(29人) 25.3(±14.1)

開始前と4週後のDISの変化:スコポラミンパッチ ↓25.0(±22.2)、グリコピロニウム 26.6(±16.0)。

群間差なし。両群とも開始前との比較で4週後のDISは有意に低下(改善)。

 

【副次的アウトカム】

12週目のDIS:スコポラミンパッチ(38人) 31.0(±19.3)、グリコピロニウム(33人) 23.8(±17.5)

4週後のDISとの差はない。

 

DSFSの変化(開始前→4週後→12週目):スコポラミンパッチ 7.5→5.1→4.7、グリコピロニウム 7.6→5.1→4.7

 

4週後、12週目のTSQM:スコポラミンパッチとグリコピロニウム内服では効果、副作用、利便性ドメインでは差はなかった。4週後の全般的ドメインでスコポラミンパッチのスコアがやや低かった。

 

【副作用】

想定されていた副作用(気分不良、便秘、口渇など、皮膚トラブル)はグリコピロニウム(63.2%)の方がスコポラミン(46.8%)より多かった。

スコポラミンは17人が副作用のため使用を中止。うち11人が皮膚トラブル、4人パッチを剥がすであった。

グリコピロニウムは7人が副作用のため使用を中止。うち3人が歩行不安定、4人が多動などであった。


【まとめ】

流涎に対して抗コリン剤は有効であった。少なくとも3カ月は効果の減弱はなかった。

スコポラミンとグリコピロニウムでは有効性に差はなかったが、スコポラミンの方が副作用で中止する頻度が高く、グリコピロニウムを第一選択とすべきである。
スコポラミンパッチ、グリコピロニウム内服ともに日本国内では入手できない。

そのため現実的にはスコポラミン軟膏の研究的使用や他の抗コリン作用を持つ薬剤の内服を行うこととなる。
ハイスコの口腔内(舌下)投与が行われることもあるが、効果などを評価した論文はない。

抄読会の事前資料(2020年11月13日)

  • 2020.10.09 Friday
  • 16:00

2020年11月の抄読会は「Sialorrhoea(流涎)」の2回目です。 プレゼンテーション10分、ディスカッション10〜20分を予定しています。

今回も論文2本です。といってもすべてを紹介することはできません。

 

,蓮Sialorrhoea」に関連した部分のみの紹介です。

抄読会の事前学習資料(2020年11月13日)は11月初旬を目途にアップする予定です。  

 

NIV in amyotrophic lateral sclerosis: The 'when' and 'how' of the matter  

 

Excess salivation can be a specific cause of failure of NIV in ALS. Various drugs can be used (atropine, scopolamine and belladonna tincture), but salivary gland radiotherapy has been shown to be very effective and should be proposed to these patients,(71) even in patients already treated by NIV.(72) Botulinum toxin injection into the salivary glands is difficult to perform and only has a temporary effect.  

 

IncobotulinumtoxinA for hypersalivation in patients with amyotrophic lateral sclerosis: an open-label single-centre study

 

抄読会の事前資料(2020年10月9日)

  • 2020.10.02 Friday
  • 09:00

2020年10月から12月にかけての3回はALS進行期で対処に難渋することの多い「Sialorrhoea(流涎)」に関連した論文を紹介します。
プレゼンテーション10分、ディスカッション10〜20分を予定しています。

今回は論文2本です。といってもすべてを紹介することはできません。

,蓮Sialorrhoea」に関連した部分のみの紹介です。

抄読会の事前学習資料(2020年10月9日) を読んでおいて頂くと内容がわかりやすいと思います。

 

Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis (Review)

 

Niedermeyer S, Murn M, Choi PJ. Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest. 2019 Feb;155(2):401-408. doi: 10.1016/j.chest.2018.06.035. Epub 2018 Jul 7. PMID: 29990478.

 

Modalities of oral secretion management include anticholinergic agents, botulinum toxin injection, and radiation therapy. Choice is provider dependent but usually starts with the least invasive approach. Anticholinergic agents such as scopolamine (oral or transdermal patches), amitriptyline, atropine, and glycopyrrolate are common first-line therapies. If the response is minimal, a different anticholinergic agent should be selected. Combinations of agents rarely provide significant clinical improvement and only increase the potential side effects. Commonly reported adverse side effects include confusion, drowsiness, and urinary retention. For patientswho achieve little benefit fromthese agents or who find the side effects intolerable, botulinum toxin injection into the submandibular and/or parotid gland is an option. Unfortunately, there is substantial variability in significant clinical response between patients and a paucity of data regarding dosing or frequency of administration. The most prominent concern is paralyzing surrounding musculature and worsening bulbar function. For patients who do not respond well to other therapies, high-beam irradiation to the salivary glands is an option. Again, there are few data regarding optimal dosing and duration of therapy (Table 1). (21,22)

 

Drooling Reduction Intervention randomised trial (DRI): comparing the efficacy and acceptability of hyoscine patches and glycopyrronium liquid on drooling in children with neurodisability (Randomized Controlled Trial)

抄読会の事前学習資料(2020年10月9日)

  • 2020.10.02 Friday
  • 08:01
日本語訳は正式なものではなく、藤田が作成している日本語訳です。誤訳などがありましたら、教えていただければ助かります。
また(※z)マークは藤田の解説です。

 

【唾液の基礎知識】
唾液は6つの大唾液腺(左右の耳下腺、舌下腺、顎下腺)と数百の小唾液腺によって分泌されます。舌下腺、顎下腺は食事等に関係なく一定量の唾液を分泌し、耳下腺は食事等で刺激が加わった時に分泌量が増えます(※1)。
唾液の1日の分泌量は1500mL前後ですが(※2)、個人差は大きいです(※z)。
1分間に1回程度の頻度で飲み込んでいる(1日1500回程度)(※2)。ただし高齢者、パーキンソン病患者、抗精神病薬等の薬剤で嚥下頻度は減少します(※z)。

 

(※1)Stuchell RN, Mandel ID. Salivary gland dysfunction and swallowing disorders. Otolaryngol Clin North Am 1988;21:649–61.
(※2)Rudney JD, Ji Z, Larson CJ. The prediction of saliva swallowing frequency in humans from estimates of salivary flow rate and the volume of saliva swallowed. Arch Oral Biol 1995;40:507–12.

 

【口腔内の唾液貯留、流涎】
「Sialorrhoea』は通常「流涎」と訳され、一般的には「よだれ」のことを指します。また時に「唾液(分泌)過多」と訳されることもあります(※z)が、一般的にALSでは唾液の分泌量が増加することはありません(※3)。

口腔内の唾液貯留は嚥下能力の低下、嚥下頻度の減少で起こり、口輪筋等の筋力低下で唇を閉じることが出来なくなった場合、流涎となります。
ALSでは流涎は全例で認められるわけではなく、20-40%程度で認められます(※4)。

口腔内の唾液貯留は誤嚥性肺炎のリスクであり、発語のしにくさ等の生活する上での問題となることもあります。また唾液を吸引器などで吸引することで、脱水に原因になることもあります。
流涎はスキントラブルの原因になるだけでなく、社会的に恥ずかしい思いをすることもあることから引きこもりの原因などの心理社会的問題にも関連しています(※5)。
小児科領域では洗濯物の量が増えることも問題として指摘されています(※6)。

 

(※3) Newall AR, Orser R, Hunt M. The control of oral secretions in bulbar ALS/MND. J Neurol Sci 1996;139:43–4.
(※4) Stone CA, O’Leary N. Systematic review of the effectiveness of botulinum toxin or radiotherapy for sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Pain Symptom Manage 2009;37:246–58.
(※5) Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, et al. Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 2004;69:2628–34.
(※6) Parr JR, Todhunter E, Pennington L, Stocken D, Cadwgan J, O'Hare AE, Tuffrey C, Williams J, Cole M, Colver AF. Drooling Reduction Intervention randomised trial (DRI): comparing the efficacy and acceptability of hyoscine patches and glycopyrronium liquid on drooling in children with neurodisability. Arch Dis Child. 2018 Apr;103(4):371-376. doi: 10.1136/archdischild-2017-313763. Epub 2017 Nov 30. PMID: 29192000; PMCID: PMC5890631.

 

【流涎の評価スケール】
THE DROOLING IMPACT SCALE(DIS)(https://www.aacpdm.org/UserFiles/file/The-Drooling-Impact-Scale.pdf) (※7)
10項目を1〜10点で評価します。小児を対象としており、親が記載するものです。
評価項目は以下の通り
1.How frequently did your child dribble? (Not at all – Constantly)
 どのぐらいの頻度で流涎を認めたか?(全くなし – 絶え間なく)
2. How severe was the drooling? (Remained dry - Profuse)
流涎の量はどのくらいですか?(乾燥している – 大量)
3. How many times a day did you have to change bibs or clothing due to drooling?( Once or not at all - 10 or more)
1日で服やビブスを何回着替えましたか?(1回以下 – 10回以上)
4. How offensive was the smell of the saliva on your child?(Not offensive -Very offensive)
 唾液のにおいはどのくらい不快ですか?(全く不快でない – 非常に不快)
5. How much skin irritation has your child had due to drooling?(None - Severe rash)
流涎によるスキントラブルれはどの程度ありましたか?(なし – 著しい発赤)
6.How frequently did your child’s mouth need wiping? (Not at all - All the time)
 口を拭う頻度はどのくらいでしたか?(なし – 常時)
7.How embarrassed did your child seem to be about his/her dribbling?(Not at all -Very embarrassed)
自分の流涎をどのくらい恥ずかしそうにしていますか?(全くない – とても恥ずかしがる)
8. How much do you have to wipe or clean saliva from household items eg toys, furniture, computers etc?(Not at all - All the time)
 パソコンなどの家庭用品から唾液を拭いたり、きれいにしたりすることはどのくらいありますか?(全くない – 常時)
9.To what extent did your child’s drooling affect his or her life?(Not at all – Greatly)
流涎は、生活にどの程度影響しましたか?(全くなし - 大いに)
10. To what extent did your child’s dribbling affect you and your family’s life?(Not at all - 
Greatly)
流涎は、あなたやご家族の生活にどの程度影響しましたか?(全くなし – 大いに)

(※7) Reid SM, Johnson HM, Reddihough DS. The Drooling Impact Scale: a measure of the impact of drooling in children with developmental disabilities. Dev Med Child Neurol. 2010 Feb;52(2):e23-8. doi: 10.1111/j.1469-8749.2009.03519.x. Epub 2009 Oct 15. PMID: 19843155.( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19843155/)

 

Drooling Severity and Frequency Scale (DSFS) (※8)
これは親だけでなく、本人でも評価可能なスケールです。
Severity(重症度)
1.Dry(never drools)/乾燥(なし)
2.Mild drooling, only lip wet/軽度(唇を濡らす程度)
3.Moderate drooling, reaches the lips and the chin/中等度(顎を濡らす程度)
4.Severe drooling, drool drips off chin and onto clothing/重度(顎から滴り衣服を濡らす)
5.Profuse drooling, drooling off the body and objects/顕著(体等を濡らす)
Frequency(頻度)
1.No drooling/なし
2.Occasionally drools/時々
3.Frequently drools/頻回

 

(※8) Rashnoo P, Daniel SJ. Drooling quantification: Correlation of different techniques. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015 Aug;79(8):1201-5. doi: 10.1016/j.ijporl.2015.05.010. Epub 2015 May 18. PMID: 26092552.

 

【薬物療法に関する効果の評価スケール】
the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM)
有効性(1-3)、副作用(4-8)、利便性(9-11)、全体的な満足度(12-14)の4つのドメインがあります。(※9)
解説文は一部改変しています(※z)。

1* How satisfied or dissatisfied are you with the ability of the medication to prevent or treat your condition?
1*その薬が症状を予防または治療する効果について、どの程度満足していますか?
2* How satisfied or dissatisfied are you with the way the medication relieves your symptoms?
2* その薬が症状を緩和する方法について、どの程度満足していますか?
3* How satisfied or dissatisfied are you with the amount of time it takes the medication to start working?
3* その薬が効き始めるまでの時間について、どの程度満足していますか?
4** As a result of taking this medication, do you currently experience any side effects at all?
4** この薬を服用した結果、現在、何か副作用はありますか?
[Yesの場合は5-8に回答、Noの場合は9へ](改変:この文を挿入)
5 How bothersome are the side effects of the medication you take to treat your condition?
5 治療のために服用している薬の副作用はどれくらい厄介ですか?
6 To what extent do the side effects interfere with your physical health and ability to function (i.e., strength, energy levels, etc.)?
6 副作用は、身体の健康や機能(体力、活動性など)にどの程度影響を与えますか?
7 To what extent do the side effects interfere with your mental function (i.e., ability to think clearly, stay awake, etc.)?
7 副作用は、精神的(明確に考える能力、覚醒状態を維持する能力など)にどの程度影響を与えますか?
8 To what degree have medication side effects affected your overall satisfaction with the medication?
8 副作用は、薬に対する全体的な満足度にどの程度影響しましたか?
9 How easy or difficult is it to use the medication in its current form?
9 現在の薬の使用方法はどの程度容易ですか?
10 How easy or difficult is it to plan when you will use the medication each time?
10 薬の使用のタイミングを計画すことは、どの程度容易ですか?
11 How convenient or inconvenient is it to take the medication as instructed?
11薬を指示通りに使用することはどの程度便利ですか?
12 Overall, how confident are you that taking this medication is a good thing for you?
12 全体的に、この薬は自分にとって良いと思いますか?
13 How certain are you that the good things about your medication outweigh the bad things?
13薬のどの程度効果が副作用を上回っていると思いますか?
14* Taking all things into account, how satisfied or dissatisfied are you with this medication?
14* 全体的に考えてこの薬にどの程度満足していますか?
* These items are scaled on a seven point bipolar scale from 'Extremely Satisfied' to 'Extremely Dissatisfied'.
*の付いている項目は「非常に満足」から「非常に不満」までの7段階の二極性尺度で評価されています。
他の項目はVASで評価(※z)

 

(※9)Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, Colman SS, Kumar RN, Brod M, Rowland CR. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004 Feb 26;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12. PMID: 14987333; PMCID: PMC398419.

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